thalidomide

August 25, 2021 Off By maja

In 1952, thalidomide was synthesized by Chemical Industry Basel (CIBA) – now Novartis, but was found “to have no effect on animals and was discarded” on that basis. In 1957, it was acquired by Chemie-Grunenthal in Germany. The medicinal chemistry work turned to improving the lead compound into a suitable drug: the result was thalidomide. The toxicity was examined in several animals, and the drug was introduced in 1956 as a sedative, but it was never tested on pregnant women.

Researchers at Chemie Grünenthal found that thalidomide was a particularly effective antiemetic that had an inhibitory effect on morning sickness. On October 1, 1957, the company launched thalidomide and began marketing it under the trade name Contergan.It was proclaimed a “wonder drug” for insomnia, coughs, colds and headaches.

During that period, the use of medications during pregnancy was not strictly controlled, and drugs were not thoroughly tested for potential harm to the fetus. Thousands of pregnant women took the drug to relieve their symptoms. At the time of the drug’s development, scientists did not believe any drug taken by a pregnant woman could pass across the placental barrier and harm the developing fetus.There soon appeared reports of abnormalities in children being born to mothers using thalidomide. In late 1959, it was noticed that peripheral neuritis developed in patients who took the drug over a period of time, and it was only after this point that thalidomide ceased to be provided over the counter.

In the US, representatives from Chemie Grünenthal approached Smith, Kline & French (SKF), now GlaxoSmithKline (GSK), with a request to market and distribute the drug in North America. A memorandum, rediscovered in 2010 in the archives of the FDA, shows that in 1956–57, as part of its in-licensing approach, Smith, Kline and French conducted animal tests and ran a clinical trial of the drug in the US involving 875 people, including pregnant women. In 1956, researchers involved in clinical trials at SKF noted that, even when used in very high doses, thalidomide could not induce sleep in mice. And when administered at doses 50 to 650 times larger than that claimed by Chemie Grünenthal to be “sleep inducing”, the researchers could still not achieve the hypnotic effect in animals that it had on humans. After completion of the trial, and based on reasons kept hidden for decades, SKF declined to commercialize the drug. In 1958, Chemie Grünenthal reached an agreement with William S Merrell Company in Cincinnati, Ohio (later Richardson-Merrell, now part of Sanofi), to market and distribute thalidomide throughout the US.

The US FDA refused to approve thalidomide for marketing and distribution. However, the drug was distributed in large quantities for testing purposes, after the American distributor and manufacturer Richardson-Merrell had applied for its approval in September 1960.The official in charge of the FDA review, Frances Oldham Kelsey, did not rely on information from the company, which did not include any test results. Richardson-Merrell was called on to perform tests and report the results. The company demanded approval six times, and was refused each time. Nevertheless, a total of 17 children with thalidomide-induced malformations were born in the US. Oldham Kelsey was given a Presidential award for distinguished service from the federal government for not allowing thalidomide to be approved for sale in the US.

W 1952 roku talidomid został zsyntetyzowany przez Chemical Industry Basel (CIBA) – obecnie Novartis, w wyniku badań stwierdzono, że „nie ma wpływu na zwierzęta i został odrzucony” jako projekt. W 1957 został przejęty przez Chemie-Grunenthal w Niemczech. Prace nad chemią medyczną skoncentrowały się na ulepszeniu związku ołowiu w odpowiedni lek: rezultatem był talidomid. Toksyczność zbadano na kilku zwierzętach, a lek został wprowadzony w 1956 roku jako środek uspokajający, ale nigdy nie był testowany na kobietach w ciąży.

Naukowcy z Chemie Grünenthal odkryli, że talidomid był szczególnie skutecznym środkiem przeciwwymiotnym, który hamował poranne mdłości. 1 października 1957 firma wprowadziła na rynek talidomid i rozpoczęła sprzedaż pod nazwą handlową Contergan. Został ogłoszony „cudownym lekiem” na bezsenność, kaszel, przeziębienia i bóle głowy. W tym okresie stosowanie leków w ciąży nie było ściśle kontrolowane, a leki nie były dokładnie testowane pod kątem potencjalnego uszkodzenia płodu. Tysiące kobiet w ciąży zażywało lek, aby złagodzić objawy.

W czasie opracowywania leku naukowcy nie wierzyli, że jakikolwiek lek przyjmowany przez ciężarną kobietę może przedostać się przez barierę łożyskową i zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Wkrótce pojawiły się doniesienia o nieprawidłowościach u dzieci urodzonych przez matki stosujące talidomid. Pod koniec 1959 roku zauważono, że u pacjentów przyjmujących lek przez pewien czas rozwijało się zapalenie nerwów obwodowych i dopiero po tym okresie talidomid przestał być dostępny bez recepty.

W USA przedstawiciele Chemie Grünenthal zwrócili się do Smith, Kline & French (SKF), obecnie GlaxoSmithKline (GSK), z prośbą o wprowadzenie leku na rynek i dystrybucję w Ameryce Północnej. Memorandum, ponownie odkryte w 2010 r. w archiwach FDA, pokazuje, że w latach 1956-57, w ramach swojego podejścia do licencjonowania, Smith, Kline i French przeprowadzili testy na zwierzętach i przeprowadzili badanie kliniczne leku w USA z udziałem 875 osób, w tym kobiet w ciąży. W 1956 roku naukowcy biorący udział w badaniach klinicznych w SKF zauważyli, że nawet stosowany w bardzo dużych dawkach talidomid nie może indukować snu u myszy. A po podaniu w dawkach od 50 do 650 razy większych niż te, które według Chemie Grünenthala „wywołują sen”, naukowcy nadal nie byli w stanie osiągnąć efektu hipnotycznego u zwierząt, który miał na ludziach.Po zakończeniu badania, z powodów ukrywanych przez dziesięciolecia, SKF odmówił komercjalizacji leku. W 1958 r. Chemie Grünenthal zawarł porozumienie z firmą William S Merrell Company w Cincinnati w stanie Ohio (później Richardson-Merrell, obecnie część Sanofi), w sprawie wprowadzania na rynek i dystrybucji talidomidu w całych Stanach Zjednoczonych.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków odmówiła zatwierdzenia talidomidu do obrotu i dystrybucji. Jednak lek był rozprowadzany w dużych ilościach w celach testowych, po tym, jak amerykański dystrybutor i producent Richardson-Merrell złożył wniosek o jego zatwierdzenie we wrześniu 1960 roku. Urzędniczka odpowiedzialna za przegląd FDA, <strong>Frances Oldham Kelsey</strong> , nie opierał się na informacjach z firmy, które nie zawierały wyników badań. Richardson-Merrell został poproszony o wykonanie testów i przedstawienie wyników. Firma żądała zgody sześć razy i za każdym razem jej odmawiano. Niemniej jednak w USA urodziło się łącznie 17 dzieci z wadami rozwojowymi wywołanymi talidomidem. Oldham Kelsey otrzymał od rządu federalnego nagrodę prezydencką za wybitne zasługi za niedopuszczenie do sprzedaży talidomidu w USA.

Lek został dopuszczony przez FDA do leczenia trądu w 2000r w warunkach klinicznych. Nigdy nie został dopuszczony do stosowania u kobiet w ciąży